——康德弘翼药物安全部撰文
各国监管机构对于临床试验的安全性报告递交有不同的要求,因此对于药物国际多中心临床试验或者涉及交叉报告的药物临床试验来说,申办者了解不同国家法规对于安全性报告递交至监管机构的要求是至关重要的。本文将主要介绍中国、美国、澳大利亚的监管机构对于申办者所要递交的安全性信息的要求,不包含申办者将安全性信息报告至研究中心的内容。

中国国家药品监督管理局(NMPA)

 

获准开展药物临床试验后,对于临床试验期间发生的所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应(SUSAR)和其他潜在严重安全性风险信息,申办者需尽快向国家药品审评机构报告。该临床试验期间,申办者从其他来源比如同一药物境内外的临床试验、自发报告、动物实验或体外实验及其他(如文献、监管机构、出版物)等来源获得的 SUSAR以及其他潜在严重安全性风险信息也应快速报告。
在评估个例安全性报告是否作为快速报告时,关注是否符合快速报告的条件,比如,对于因果关系为“可能无关”时,申办者应谨慎评估,如果有合理的证据支持存在可能的因果关系,需要按要求进行快速报告。申办者和研究者在不良事件与药物因果关系判断中不能达成一致时,其中任一方判断不能排除与试验药物相关的,也应该进行快速报告。当以严重不良事件为主要疗效终点时,不建议申办者以个例安全性报告(ICSR)形式向国家药品审评机构报告。
 
申办者不仅需要关注该临床试验,同时要关注化合物层面的安全性信息,对于自发报告和其他严重安全性风险信息,不属于个例报告范畴,申办者需审查、分析和评估累积数据,识别新的安全信号,判断其对药物风险获益评估的影响或药物用法的改变,或影响总体研发进程,从而进一步判断是否需要作为快速报告上报至药审中心。
 
个例安全性报告的方式为GATEWAY传输或者以XML文件的方式在药审中心申请人之窗的网站上进行提交。其他潜在严重安全性风险信息在申请人之窗网站提交。
美国食品药品管理局(FDA)

 

 

FDA 要求申办者需将如下安全性信息以IND安全性报告的形式通知FDA。同时,在每份 IND 安全性报告中,申办者必须识别之前提交给 FDA 的关于该类似可疑不良反应的所有 IND 安全性报告,并且必须根据之前的类似报告或任何其他相关信息分析可疑不良反应的重要意义。
 
(1)严重非预期可疑不良反应(SUSAR)。理解“不良反应”时,需考虑只有当有合理的证据表明药物和不良事件之间存在因果关系时,申办者才必须将不良事件报告为可疑不良反应。对于非预期严重不良事件,申办者应考虑研究者的因果关系评估,但仅提交申办者认为药物有合理可能性导致该不良事件的IND安全性报告。研究终点(例如,死亡率或主要发病率)必须由申办者按照方案中的描述报告给FDA,通常不会按照IND安全性报告进行递交。但是,如果发生了严重非预期不良事件,并且有证据表明该药物与事件之间存在因果关系(例如,过敏性反应导致的死亡),即使该事件是研究终点的一个组成部分(例如,全因死亡),也必须将其报告为严重非预期可疑不良反应。
 
(2)其他来源的发现。该药物的流行病学研究、多项研究的汇总分析或临床研究的任何结果以及动物或体外试验结果。无论这些实验是否由申办者开展,只要这些结果提示了暴露于药物的人群存在重大风险,申办者必须报告至FDA,通常,此类结果将导致方案、知情同意书、研究者手册(不包括这些文件的常规更新)或临床研究总体实施的其他方面的安全性相关变更。
 
(3)严重可疑不良反应发生率增加。申办者必须报告任何严重可疑不良反应发生率较方案或研究者手册中列出的任何具有临床意义的增加。
 
美国境内临床试验中个例安全性报告目前通常以FDA Form 3500A的形式报告,境外的以(CIOMS) I Form 进行报告,对于其他来源比如研究或动物或体外试验结果等需要以描述的格式进行报告。
澳大利亚治疗商品管理局(TGA)

 

TGA 仅求申办者在药物临床试验期间将澳大利亚境内发生的可疑非预期严重不良反应(SUSAR)递交至TGA。在判断是否为SUSAR时,如果申办者的因果关系评估与研究者的评估不一致时,申办者不可对研究者的评估进行降级,如果研究者的评估触发该事件成为SUSAR,研究者和申办者的评估意见均需提交至TGA。申办者通过填写蓝卡或CIOMS I form,邮件发送至TGA;或登录TGA业务服务(TBS)入口在线填报;或以电子数据交换(EDI)的方式进行传输。
同时,如果药物发生重大安全问题(Significant Safety Issue,SSIs),即能够对受试者安全产生不利影响、或对持续的伦理可接受度或试验的实施产生实质性影响,申办者需要报告至TGA。SSIs通常不是SUSAR,不需要作为个例快速报告。SSIs通常需要其他措施,比如作为紧急安全措施(Urgent Safety Measure,USM)和修正、暂停或者提前终止临床试验,这些SSIs将按照不同的沟通内容、途径、时限报告给监管机构;另外,SSIs常导致临床试验文件安全性内容的修改。如果该临床试验期间,申办者的海外安全性报告分析产生任何重大问题或者海外药监机构采取了措施,这些都需要申办者通过邮件报告至TGA。

除此之外,对于个例安全性报告,还需要考虑揭盲、阳性对照药/安慰剂、联合用药的报告方式以及不同报告的递交时限不同;对于定期或者汇总性安全性报告也有不同的要求,需要申办者按照法规并结合药物的安全性情况进行分析和报告。
汇总上述各国不同的要求,申办者在开展境外试验时需谨慎考虑项目中安全性信息的工作细节以确保合规。

参考文件:

  1. 药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序
  2. 药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答2.0
  3. 21 CFR 312.32 IND safety reporting
  4. Guidance for Industry and Investigators
    Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies
  5. Note for Guidance on Good Clinical Practice
    (ICH GCP) – Annotated with TGA Comments
  6. Safety Monitoring and Reporting in Clinical
    Trials Involving Therapeutic Goods