随着对糖尿病发病机制的理解不断深入以及药物研发的不断进步,近期糖尿病药物研发领域再迎新突破。

5月31日,华领医药宣布将在第82届美国糖尿病协会(ADA)科学年会上展示其葡萄糖激酶激活剂(GKA)多格列艾汀(dorzagliatin)的多项临床研究成果。在此之前,国际权威医学刊物《自然-医学》已在线发表了两篇多格列艾汀3期注册临床研究结果的同行评议论文。目前,多格列艾汀在中国的上市申请处于审评阶段,有望成为全球首款GKA糖尿病新药。

而在不久前的5月14日,礼来公司宣布,其糖尿病重磅疗法——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂tirzepatide获得美国FDA批准上市,它代表着近10年来首个新糖尿病药物类型。

这两款药物均为糖尿病治疗领域的创新机制药物。那么,随着糖尿病药物不断推陈出以及更前沿疗法的涌现,该领域的研发和治疗会迎来怎样的发展趋势?随着中国创新药研发提速,中国糖尿病新药研发会迎来怎样的改变?当越来越多创新管线进入临床,临床开发研究会有哪些挑战和解决方案?本期康德弘翼糖尿病临床研究团队分享对于行业的观察和临床研究服务的经验。

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医药观澜:当前糖尿病药物开发有哪些发展趋势?

康德弘翼糖尿病研究团队:从胰岛素被发现,到近10类糖尿病疗法诞生,科学界与糖尿病的斗争已持续了100年,这些努力为患者生活带来了真正的改变。除了传统的几类降糖药类别,一些代表创新药物类别的GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、DPP-4 抑制剂及相关组合疗法等正发挥更大影响。例如GLP-1受体激动剂经历了数次迭代,从注射液到口服药物,从每日用药发展至周制剂,对2型糖尿病患者的治疗产生了深远影响;DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂等也以不同的治疗优势为患者提供了新的降糖方式。

从近期发表的一些权威研究来看,降糖药发展至少有几个趋势,一是治疗2型糖尿病的替代药物将继续增加。数据显示,目前已经有近60种药物获得美国FDA批准,还有近100种其他降糖药在临床试验中进行评估,其中包括至少20多种GLP-1R激动剂。除了胰岛素和二甲双胍的标准治疗外,一些创新机制药物类型和一些新药组合在过去十年被大量使用,例如含有二甲双胍、SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂的一些组合方案。还有其它一些创新药物类别也备受关注,例如PPAR激动剂,GIP和GLP-1受体双重激动剂,以及GKA药物等。口服胰岛素给药也是探索方向之一。同时,仍需要关注改善治疗策略和研究潜在的药物新靶点。

二是,2型糖尿病的巨大异质性,正推动更加个性化的治疗方案和更易获得的治疗方法的普及。除了耐受性和疗效外,将越来越考虑患者依从性、易于给药、体重增加和低血糖风险等特征。其中联合疗法正在成为重要治疗手段。数据显示,与单药治疗相比,FDA批准的复方制剂正在增加,其中40%获批的糖尿病药物为联合治疗方案。除了二甲双胍,SGLT2抑制剂因其差异化作用机制,也已成为联合疗法的重要选择之一。

三是,业界正在探索干细胞移植等方式,希望能够实现治愈糖尿病的终极目标。近半年来已经在国际权威期刊上看到不少这一领域的新进展。尽管前方道阻且长,但这些研究进展持续照亮着未来的希望。

医药观澜:如何看待中国当前糖尿病药物研发的现状和未来趋势?

康德弘翼糖尿病研究团队:从现状来看,目前在中国,胰岛素和口服降糖药仍然占主导地位。但最新的研究指出,从趋势来看,包括GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等新型药物类别和相关联合疗法将会越来越受到欢迎。近年来这些创新作用机制的药物陆续有产品在中国获批上市。与此同时,也能看到一些不同作用机制的糖尿病新药涌现出来,例如PPAR全激动剂西格列他钠片于2021年在中国获批;GKA药物多格列艾汀处于NDA阶段,有望成为全球首款GKA药物类别的糖尿病新药。

从临床上来看,目前中国有不少在研糖尿病1类新药处于临床开发进程中。据不完全统计,目前中国有超过50款1类降糖新药处于临床阶段。从药物类别来看,除了占比较大的GLP-1R激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂,还有不少复方制剂和其它创新作用机制在研药物,例如重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液、口服多功能小分子药物、GLP-1R/GCGR双激动剂,以及靶向GLP-1受体、GCG受体和FGFR1c/Klothoβ的长效三靶点激动剂等等。

总体而言,目前中国的糖尿病新药研发还处于成长期,从趋势上来看,这一领域的创新产品越来越多,尤其近两年糖尿病新药领域的研发进展可谓多点开花,迎来不少新突破。随着产业界对这一领域的持续布局和投入,预期接下来几年会有更多新药好药获批上市,给医生和患者带来新的治疗选择。

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医药观澜:作为一家临床研究服务平台,康德弘翼在糖尿病药物临床研究方面有哪些经验?

康德弘翼糖尿病研究团队:康德弘翼作为一家临床研究服务平台,近5年来在糖尿病领域已开展了近20项临床研究,其中既有创新药品,也有医疗器械。创新药物的给药方式涵盖注射与口服,且覆盖GKA、 GLP-1、DPP-4等前沿靶点。康德弘翼能够在糖尿病临床研究领域受到众多合作伙伴的信任,得益于我们深厚的专业背景和经验、严谨细致的临床研究设计和规范的执行管理,以及对于临床上复杂、多变的突发情况能够及时和灵活应对。

尽管糖尿病领域的新药开发势头很好,但仍然需要关注临床开发上面临的一些挑战。例如,随着个体化治疗趋势,对疾病特征进行更加深化的精准判断非常重要。再比如,需要提高患者对于糖尿病的认知,加强对糖尿病的监测以及用药依从性,才能更好地助力糖尿病治疗药物开发,造福广大病患。这些挑战也反映在糖尿病新药的临床开发研究过程中,而好的解决方案能够让这些问题迎刃而解。

例如血糖监测是需要重点关注的问题之一。糖尿病患者在治疗过程中往往伴随着高频率的血糖水平监测,期间受试者易出现情况波动等问题。那么在治疗研究中,我们就需要在方案中设计适合试验药物的、必要且方便操作的血糖监测时间点和监测频率,更好地帮助研究者和受试者及时了解血糖波动情况,辅助相应的处置措施和收集安全性信息等,尽可能减少受试者血糖监测负担。

再比如,确保患者的用药依从性,也是临床治疗和研究中的一大难点。比较常见的情况如:一些2-4周给药一次的创新疗法研究,长间隔给药可能会存在患者遗忘用药的情况;在一些新型作用机理的药物研究过程中,受试者可能会出现胃肠道反应,如恶心、呕吐等不耐受问题,尤其在长周期、大样本3期临床试验中比较突出。这些都会在一定程度上影响依从性。解决这类问题,我们主要依靠我们在临床运营上的精细化管理,不仅要做好与研究者的密切沟通和配合,也要做好对不同受试者在各种复杂情况下的用药管理,尤其是充分的患者教育,在治疗方法的认识,以及在用药、饮食、运动及心理等方面,全方位提高受试者的控糖意愿和配合度,从而提高受试者依从性。

医药观澜:对全球糖尿病疾病挑战和药物研发有着怎样的未来展望?

康德弘翼糖尿病研究团队:当前,糖尿病已成为人类当前最大的健康危机之一。根据2021年发表在Nature的研究综述,预计到2045年,全球糖尿病患病率将增加超过50%。中国形势同样严峻,根据国际糖尿病联盟发布的第10版《世界糖尿病地图》,全世界每4名糖尿病患者中就有1名来自中国,过去10年(2011~2021),中国糖尿病患者人数由9000万增加至1.4亿,预计到2045年将超过1.75亿。从这些数字可知,糖尿病仍然是威胁全球人口健康的重大挑战,存在巨大未满足的临床需求。

整体而言,在科学的不断突破创新下,过去100年糖尿病治疗已取得实质性突破,随着对疾病及并发症发生机制的深入理解,以及药物研发、监测技术和治疗理念的不断进步,糖尿病患者持续迎来了更有效、安全、便捷的治疗手段,变成了可以管控的慢性疾病。然而,迈向治愈这一终极目标还有很远的路要走。

面对未来,我们期待更多更新的糖尿病疗法甚至治愈性疗法能够问世,早日消除糖尿病对人类健康的威胁。康德弘翼作为一家临床研究服务平台,也将继续深耕糖尿病领域,通过我们严格的临床研究质量控制体系和专业团队的丰富经验,助力合作伙伴创新医药产品加速上市和造福病患。

参考资料

[1] Trends in Antidiabetic Drug Discovery: FDA Approved Drugs, New Drugs in Clinical Trials and Global Sales.  Retrieved  Jan 19. 2022 from  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.807548/full

[2] Ke, C., Narayan, K.M.V., Chan, J.C.N. et al. Pathophysiology, phenotypes and management of type 2 diabetes mellitus in Indian and Chinese populations. Nat Rev Endocrinol (2022). From https://doi.org/10.1038/s41574-022-00669-4

[3] Novel therapies with precision mechanisms for type 2 diabetes mellitus. From https://doi.org/10.1038/s41574-021-00489- y

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